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Alimentos. Actualidad || Alimentos y genes
Desde sus inicios, la ciencia de la nutrición ha cambiado radicalmente. Se ha pasado de la recomendación de ingerir unos nutrientes en determinadas cantidades para evitar enfermedades por déficit, al reconocimiento de nutrientes que pueden evitar el desarrollo de enfermedades hereditarias degenerativas. Quizá en el futuro, la dieta de cada individuo irá dirigida a favorecer la expresión de sus genes "de salud" y reprimir la de sus genes "de enfermedad". Es cierto que ésta última afirmación está lejos de ser una realidad, pero ya se han dado los primeros pasos en el conocimiento de la relación entre nutrientes y genes.

El patrón dietético de los procesos metabólicos a veces implica la expresión de un gen que codifica un enzima fundamental, en una vía metabólica específica. Este tipo de regulación se inicia con la dieta, que pone en marcha una serie compleja de acontecimientos que culminan con la modificación en la concentración de la proteína (enzima) en un tejido determinado.

Mecanismos de control genético

Para sobrevivir en condiciones óptimas, los organismos vivos deben detectar y utilizar los estímulos procedentes del ambiente, entre los cuales se encuentran los alimentos. Estos, aparte de su función metabólica, tienen una misión de información, muchas veces relacionada con la primera.

La regulación de la expresión génica en relación a la dieta precisa de dos elementos de control: los receptores (sensores) y los mecanismos de transducción. Los primeros detectan la presencia de un determinado nutriente o grupo de nutrientes y los segundos se encargan de regular, entre otras, las funciones de los genes que intervienen en la metabolización de aquellos.

En las especies superiores (p.e. mamíferos), los mecanismos endocrinos y neuronales han sustituido a los nutrientes como señal principal en las redes de transmisión intercelular. En organismos unicelulares, la disponibilidad de nutrientes es el estímulo principal en la activa ción/desactivación de la expresión génica.

La expresión de los genes, consistente en la producción de proteínas funcionales, está fínamente controlada por elementos reguladores que intervienen en cada uno de los procesos que la componen. La acción de los nutrientes sobre la expresión génica se realiza principalmente a través de su interacción con proteínas que actúan sobre dichos elementos reguladores (promotores, activadores, supresores, etc.). El resultado es, habitualmente, la modificación (aumento o disminución) de la transcripción de ADN a ARNm del gen diana.

Para producir una respuesta específica, los nutrientes (o sus metabolitos) deben unirse a receptores celulares, los cuales han de mostrar una alta especificidad para cada nutriente, así como una afinidad apropiada a las concentraciones fisiológicas del mismo. El modelo más simple de este tipo de interacción sería el de una proteína cuya afinidad por un elemento regulador de la expresión de un gen fuera alterada por la presencia de un determinado nutriente sus metabolitos. Un ejemplo de lo anterior sería el de algunos iones metálicos, como el zinc y el hierro, que modifican la transcripción y traslación, respectivamente, de proteínas que intervienen en sus correspondientes procesos metabólicos. Sin embargo, muchos nutrientes tienen sistemas de receptores mucho más complejos que los de los iones metálicos. Un ejemplo sería el sistema de las células R del páncreas que en dependencia, entre otras, de las concentraciones de glucosa, regulan la liberación de insulina. Muchos de los efectos de los nutrientes en la expresión génica son mediados por el sistema endocrino, lo cual no impide que ciertos nutrientes sean capaces de modificar la respuesta a determinadas hormonas y factores de crecimiento tisular.

Las primeras demostraciones de la respuesta génica a nutrientes fueron realizadas a final del siglo pasado en organismos unicelulares (bacterias y hongos). En estos microorganimos, los hidratos de carbono, aminoácidos y compuestos inorgánicos dan lugar a la iniciación o terminación de la transcripción de genes específicos al interactuar con determinadas proteínas afines al ADN. Uno de los sistemas más estudiados de este tipo de acción es el del gen (operon) de la lactosa, regulado por un represor que se inactiva cuando se le une la allolactosa, permitiendo el inicio de la transcripción del gen. En este caso, el represor puede considerarse como un verdadero receptor nutricional

Un ejemplo de interacción nutriente-gen más cercano a los mamíferos es el de las levaduras, organismos eucariotas cuyos genes se organizan en cromosomas y poseen además mitocondrias. En ausencia de glucosa, las levaduras utilizan la galactosa, para lo que precisan la activación de 2 genes (GAL 1 y GAL 10). La transcripción de dichos genes es estimulada por una proteína inductora (gal4p), producto del gen GAL4, que, en ausencia de galactosa, es a su vez inhibida por un represor tipo "trans" del gen GAL80. Estos mecanismos de control más complejos están presentes en los mamíferos, aunque en ellos el sistema neurohormonal tiene un papel fundamental en la expresión génica inducida por nutrientes.

En los mamíferos muchas respuestas a nutrientes son secundarias a la liberación de hormonas o neurotransmisores desde células endocrinas o neuronas. Parece que el cerebro recibiría distintos tipos de información sobre nutrientes de las diferentes partes de las vísceras y del tronco cerebral. De esta forma, las señales neuroendocrinas generadas por nutrientes en el tubo digestivo son transmitidas a otras partes del organismo, donde puede producirse, entre otras, una actividad génica alterada. En el caso de la ingestión de una comida rica en proteína que da lugar a un estímulo en la transcripción del gen de la colecistoquinina en las células endocrinas del duodeno.

Algunas neuronas del cerebro humano son sensibles a los nutrientes, principalmente glucosa y aminoácidos. Independientemente de lo indirecto de la ruta, la información que llega al cerebro sobre el estado nutricional altera la actividad genética en el cerebro. La cantidad de ARNm correspondiente a la transcripción del gen de la colecistoquinina, del neuropéptido Y, o de las hormonas hipofisarias es afectada por el ayuno o la composicióna de la dieta. Recientes trabajos han demostrado que las células ependimarias del cerebro pueden transmitir información del estado nutricional a las neuronas del apetito y, probablemente, a las neuronas productoras de factores de liberación relacionados con la liberación de hormonas hipofisarias que responden a estímulos nutritivos.

Los mecanismos reguladores que precisan la activación de la transcripción son excelentes para el control a largo plazo (horas a días), pero son relativamente lentos e inadecuados en el ontrol a corto plazo. La vida media de los diferentes ARNm y la de las proteínas intracelulares van desde media hora hasta varios días, requiriéndose al menos cinco vidas-medias para alterar completamente la expresión génica. Existe un retraso, proporcional a la vida media de la proteína, antes de que una alteración en la concentración de ARNm pueda dar lugar a un cambio en la concentración de la proteína que codifica. Esto se traduce en un "retraso biológico" entre la alteración de la transcripción de un gen y la modificación en la concentración del producto (proteína).

Hidratos de carbono y expresión génica

La ingesta de altas cantidades de hidratos de carbono (HC) estimula el proceso de lipogénesis tanto en el hígado como en el tejido graso. Dicho estímulo se traduce en un aumento en los niveles de enzimas glicolíticas y lipogénicas, cuya síntesis es regulada a distintos niveles durante el proceso de síntesis proteica, principalmente en la transcripción y en el procesamiento y estabilidad del ARNm. Los mecanismos de control son diferentes en dependencia del gen implicado y del tejido en el que dicho gen se expresa

La inducción de la transcripción génica en el hígado es muy rápida, produciéndose en pocas horas un incremento en la concentración del enzima correspondiente, precedida por un importante aumento en los niveles de ARNm. Otro aspecto interesante es que la regulación de la expresión génica por los HC no sólo se limita a los genes que codifican enzimas glicolíticas (fosfofructoquinasa, piruvatoquinasa) y lipogénicas (sintetasa de ácidos grasos, acetilCoA carboxilasa), ni es específica del tejido hepático.

Una de las dificultades para comprender los procesos moleculares que inducen la transcripción génica por los HC es poder diferenciar los cambios atribuíbles directamente a la glucosa de los que se derivan de influencias hormonales. De hecho, diversos estudios han demostrado que
ambos mecanismos pueden superponerse.

La regulación de la transcripción por los HC se puede realizar a través de los llamados "elementos respondedores" específicos. Estos elementos, que han sido identificados en el gen del enzima piruvatoquinasa y de la insulina, entre otros, son secuencias de aminoácidos localizadas en la región 5'del gen implicado y que se consideran reguladores tipo "cis", ya que forman parte de la misma cadena de ADN.

Otro mecanismo de regulación de los HC en la expresión génica se lleva a cabo durante el procesamiento y estabilización del ARNm (mecanismos postra nscripcionales). Estudios con animales en los que el factor hormonal (tiroides) era eliminado demostraron que la tasa de conversión del ARNm precursor en ARNm maduro de la proteína hepática S14 (proteína reguladora del metabolismo de los HC) se incrementaba varias veces con una dieta alta en sucrosa. Esta dieta también modifica el procesamiento del ARNm de la apolipoproteína B, produciéndose la inserción de un codon de terminación prematura (UAA) que es directamente influenciado por los HC de la dieta, aunque también puede intervenir la hormona tiroidea T3 .

Otro tipo de regulación postra nscipciona1 por parte de los HC es la que se produce en la enzima málica hepática. Sus niveles de ARNm se incrementan significativamente con los HC de la dieta, pero no por un aumento de su transcripción, sino por una disminución de su degradación (estabilización del ARNm). Esta regulación también ha sido observada en otras enzimas hepáticas como la glucosa-6p-deshidrogenasa y, a nivel del tejido adiposo, la sintetasa de ácidosgrasos y la proteína S14.

Un ejemplo clásico de regulación génica es la del gen del enzima lactasa intestinal (lactasa-florizin hidrolasa) que hidroliza la lactosa, el principal HC de la leche. Desde hace décadas se sabe que en la especie humana, los adultos presentan un déficit "fisiológico" de lactasa intestinal, que es patente desde los 3-5 años de vida y que es variable en distintos grupos de población. Estudios experimentales en animales han demostrado que dicha disminución se debe a una inhibición de la transcripción del ARNm enzimático tras el destete.

Se puede concluir que los HC influyen en los procesos de transcripción y postranscripción de genes que sintetizan enzimas que forman parte del metabolismo hidrocarbonado. La concentración de ARNm disponible para su conversión (translación) en proteína depende de cada enzima y, en muchos casos, del tejido involucrado. Por otro lado, es probable la existencia de elementos reguladores en las regiones no codificantes 5' o 3' del gen implicado (reguladores tipo "cis") y que se unen a proteínas (reguladores tipo "trans"), que son modificados por metabolitos específicos de los HC.

Grasas y expresión génica

Al sustituir por grasas los HC de la dieta se produce una reducción de la síntesis de los ácidos grasos tanto en el hígado como en el tejido graso. Aparte del mecanismo de retroalimentación sobre diferentes enzimas reguladoras (piruvato deshidrogenasa,fosfofructoquinasa), las grasas de la dieta inhiben la síntesis de enzimas lipogénicas hepáticas. Aunque la sensibilidad a la insulina también se ve disminuída con altas concentraciones de grasa, hay pruebas concluyentes de que los ácidos grasos poli-insaturados de la dieta (n-6 y n-3) influyen directamente en la expresión génica de ciertas enzimas hepáticas. Esta influencia se produce por una reducción del 70-90% de los niveles de ARNm del enzima sintetasa de ácidos grasos. La capacidad inhibitoria de los ácidos grasos viene determinada por la longitud de su cadena y por el número de dobles enclaces que contiene, no habiéndose observado ningún efecto con los ácidos grasos saturados y mono¡ nsaturados. La regulación negativa de la sintetasa de ácidos grasos por las grasas de la dieta se produce en la transcripción del ARNm, siendo independiente de la ingesta de HC. Aunque los mecanismos reguladores de los ácidos grasos poliinsaturados no afectan a genes que codifican enzimas glucolíticas, su acción parece extenderse a genes que codifican proteínas no esenciales para la biosíntesis de ácidos grasos. (p.e.: R-actina, receptor LDL).

La supresión de la expresión de la sintetasa de ácidos grasos no se produce a nivel del metabolismo periférico de los ácidos grasos al transformarse en metabolitos activos ni en la liberación de los mismos a través de un mecanismo mediado por hormonas periféricas. Lo que parece claro es que, según los resultados de estudios experimentales, dicha supresión de la transcripción es específica del hígado, no observándose en otros tejidos (pulmón, riñón o intestino delgado).

Los ácidos grasos poli-insaturados de la dieta no sólo actúan como supresores de la expresión genica, sino que también pueden inducir la expresión de ciertos genes. En estudios con hepatocitos de rata, el nivel de expresión del gen de la proteína 9-actina aumentaba de tre a cuatro veces en presencia de ácidos grasos con 4 dobles enlaces [20:4 (n-6)]. Es interesante mencionar que la expresión de la R-actina es regulada en parte por la interacción de dos oncogenes (fos/jun) y que se podría especular sobre la influencia de los ácidos grasos poliinsaturados en la expresión de ciertos genes relacionados con cáncer.

Aunque los mecanismos nucleares íntimos responsables de dichos procesos son desconocidos, algunos autores han propuesto la existencia de una proteína nuclear con acción tipo "trans" que se acoplaría a un elemento regulador (nucleótido) tipo "cis" en la región 5'del gen de la sintetasa de ácidos grasos cuando el ligando (ácido graso poliinsaturado) está unido a su receptor nuclear específico. En este sentido, existen precedentes de este tipo de mecanismo regulador en la expresión del gen de la HMG-CoA reductasa, que es inhibida por el colesterol. Estudios al respecto han demostrado que ciertos metabolitos, producto de la oxidación del colesterol, reducen la expresión del gen HMG-CoA reductasa inhibiendo no sólo la transcripción del ARNm sino también su traslación.

Los ácidos grasos poli-insaturados inhiben, de forma rápida, la transcripción del gen del enzima sintetasa de ácidos grasos y de otras proteínas reguladoras (p.e.: proteína S14). Ejemplos bien documentados de estos tipos de regulación son el del colesterol y el receptor de las lipoproteínas de baja densidad (low-density lipoproteins -LDL-). Estudios en animales de experimentación han demostrado que la transcripción del receptor LDL está regulada por el colesterol. Este es transportado en la sangre como un componente de las lipoproteínas, principalmente LDLs. Una dieta rica en grasas saturadas o en colesterol incrementa los niveles de LDLs, debido a un incremento en su síntesis hepática y a un descenso de su incorporación a los tejidos periféricos. Esta última se lleva a cabo a través de los receptores para LDL de la superficie celular. Cuando la concentración intracelular de colesterol es adecuada, el número de receptores LDL disminuye gracias al efecto inhibidor del colesterol en la síntesis de los mismos .

Esta regulación negativa de los receptores LDL da lugar a un aumento del colesterol sanguíneo debido a una menor incorporación al interior de las células. Este "feedback" (mecanismo de retroalimentación), regulado por el colesterol de la dieta, por alguno de sus metabolitos (p.e.: mevalonato) y por las LDLs, es producto de una inhibición en la transcripción del gen del receptor LDL. El resultado es que una dieta rica en grasas saturadas disminuye el número de receptores LDL disponibles en las células, que a su vez da lugar a un aumento del colesterol en sangre. Del mismo modo, una dieta hipograsa invierte este efecto, aumentando el número de receptores LDL celulares que captan el colesterol circulante.

Proteínas y expresión génica

El contenido proteico de la dieta expone al hígado a elevadas concentraciones de aminoácidos y hormonas a través de la sangre que le llega por la vena porta. Esto produce dos efectos significativos que alteran la regulación de determinados genes. En primer lugar el tamaño de hígado (y del riñón) aumenta debido a una proliferación celular secundaria a un aumento de la síntesis de ADN, ARN y a una activación de las enzimas necesarias para dicho proceso. Además de dividirse, las células acumulan proteínas. En segundo lugar, aumenta la concentración de enzimas que catabolizan el exceso de aminoácidos, con lo que la cantidad de los mismo en la circulación general se mantiene en un rango normal.

El mecanismo por el que la dieta afecta la actividad genética depende probablemente de cada órgano y de la composición de la dieta. El hígado y el riñón juegan un importante papel en la regulación de los niveles de aminoácidos plasmáticos así como en la síntesis de glucosa a partir del exceso de los mismos. Según el nivel de proteína en la dieta, el peso de ambos órganos en la rata puede incrementarse hasta en un 50% en unos días, con un incremento simultáneo de la replicación del ADN. Dado que la concentración de proteína es proporcionalmente superior a la de ADN, es probable que las proteínas de la dieta promuevan fenómenos de hiperplasia y de hipertrofia celular. Los efectos de las proteínas (aminoácidos) de la dieta en el hígado y riñón pueden ser directos e indirectos. Estos últimos se deben al estímulo de varias hormonas como la insulina, el glucagón o la hormona de crecimiento (GH). Por otro lado se ha demostrado que las proteínas de la dieta activan el sistema renina-angiotensina al incrementar las concentraciones de ARNm del gen de la renina en el riñón. También se sabe que el gen del enzima ornitín-decarboxilasa (ODC), que interviene en los procesos de crecimiento celular, incrementa su actividad en el hígado tras la ingestion de una dieta rica en proteínas. La regulación de este gen se realiza a varios niveles durante el proceso molecular de síntesis enzimática (transcripcional y postrascripcional).

Los efectos de algunos aminoácidos sobre la expresión génica son conocidos gracias a los estudios en animales de experimentación. La alanina, un precursor de la glucosa, estimula la gluconeogénesis al inhibir la síntesis del enzima piruvatoquinasa. Otro aminoácido, el triptófano (o alguno de sus metabolitos), activa la síntesis de proteínas al unirse a un receptor de la membrana nuclear, facilitando el paso de ARNm al citoplasma.

El contenido proteico de la dieta, en oposición a los HC, estimula la síntesis de numerosas enzimas (transaminasas, dehidratasas, oxidadas). Sin embargo, las concentraciones de proteína necesarias para inducir un respuesta varían según el enzima. Así, dietas que, tras ayuno previo, contienen un 5% de proteína estimulan la síntesis del enzima xantino-oxidasa y de la glucosa -6P-deshidrogenasa en la rata, mientras que es necesario un 18% de proteína en la dieta para inducir la síntesis de serina-dehidratasa. El efecto regulador se produce en todos los casos en la transcripción del ADN a ARNm.

La regulación de los procesos de glucolisis y gluconeogénesis presentan otro ejemplo de la influencia del contenido proteico de la dieta en la expresión génica. Durante el ayuno, los niveles de glucoquinasa (enzima glucolítica) disminuyen, mientras que los de PEP-carboxilasa (enzima gluconeogénica) aumentan. Tras la realimentación la situación se invierte, aumentando los niveles de glucoquinasa y disminuyendo los de PEP-carboxilasa en proporción al contenido de HC de la dieta. Sin embargo, si se administra a la rata una dieta hiperproteica, sólo aumentan los niveles de PEP-carboxilasa, sin que se produzca ningún efecto en la glucoquinasa. Estudios recientes en animales transgénicos han demostrado que el efecto estimulador de las proteínas sobre la expresión de la PEP-carboxilasa en hígado y riñón se debe una inducción de la transcripción con un aumento en la concentración de ARNm.

El enzima tirosin-aminotransferasa es otro ejemplo bien conocido de la influencia de la dieta en la expresión génica. Ese enzima se encuentra sólo en el hígado y su gen permanece inactivo durante la vida fetal. El inicio de su síntesis y actividad tras el nacimiento está condicionada por la disponibilidad de glucosa en la dieta. La falta de la misma (ayuno) induce la síntesis de tirosín-aminotransferasa, que interviene en la gluconeogénesis. También en ese momento el enzima comienza a ser sensible a la dieta y a ciertas hormonas. Un segundo aspecto interesante en este enzima es la existencia de un ciclo diurno en sus niveles plasmáticos, condicionado por la dieta y quizá por algunas hormonas (insulina, glucagón, glucocorticoides adrenales). Los efectos se deben a la alteración en la producción de ARNm (transcripción).

Un último ejemplo de actividad enzimática regulada por el contenido proteico de la dieta es la serina-treonina dehidratasa que cataliza la desaminación de dichos aminoácidos. Una dieta hiperproteica estimula la síntesis enzimática en el hígado y corteza renal, incrementando la transcripción del gen en ARNm en dichos órganos. Los HC de la dieta (glucosa) disminuyen la tasa de síntesis de este enzima, al inhibir la transcripción y disminuir la concentración de ARNm disponible para su traslación en proteína.

Nutrientes y secrección hormonal

Las hormonas son productos génicos (péptidos) del sistema endocrino y los nutrientes regulan a menudo la expresión de sus genes en las células que las segregan. Un ejemplo bien conocido es la regulación de la transcripción del gen de la insulina por la glucosa. Un aumento de glucosa estimula la transcripción de insulina y viceversa.

Las hormonas gastrointestinales aumentan en la circulación portal en respusta a la presencia de nutrientes en la luz del tubo digestivo. Los tejidos que contienen receptores para estas hormonas peptidicas responden a las mismas, aunque en algunos órganos, como el hígado, no está claro el mecanismo de acción de algunas de ellas. Sí se sabe que el péptido intestinal vasoactivo (PIV) activa la adenilciclasa, regulando la expresión de varios genes hepáticos.

La capacidad de distintos aminoácidos para estimular la secrección hormonal depende de cada hormona y de cada especie. En general, los aminoácidos son inductores de insulina menos potentes que la glucosa, aunque algunos (p.e. leucina, glicina, serina y alanina) aumentan la secrección de insulina cuando se inyectan en animales de experimentación.

La dieta es un potente factor regulador de la secrección hormonal en la hipófisis. El ayuno, tanto en animales como en humanos, inhibe la secrección de la mayoría de hormonas pituitarias, lo que también ocurre a nivel de la glándula tiroidea que responde escasamente al estímulo de la TRH hipotalámica. Esta insensibilización se debe a unos niveles reducidos de ARNm del gen de la TRH.

La secrección de hormona de crecimiento (GH) es controlada por su factor hipotalámico (GHRF), la somatostatina y ciertos neurotransmisores como la dopamina. Estudios experimentales han demostrado que el ayuno reduce la concentración del ARNm del GHRF, pero no afecta al ARNm de la somatostatina. Al realimentar a los animales con una dieta hipoproteica, los niveles de ARNm-GHRF aumentaban.

Todos estos conocimientos demuestran que la dieta juega un papel importante en la regulación de la secreción hormonal en los diferentes tejidos. Dicha regulación se realia fundamentalmente a nivel de la transcripción de los genes implicados, la cual condicionará la disponibilidad de cada hormona en el tejido diana.

Resumen

Se han estudiado las interacciones de los principales, no todos, componentes de la dieta con la expresión de genes cuyos productos (enzimas) regulan el metabolismo de los nutrientes. Los avances en el campo de la biología molecular en los últimos años han permitido concocer y comprender la influencia de los genes en procesos fisiológicos relacionados con la nutrición, en otras palabras, su influencia en la salud. Las posibilidades de aplicación de estos conocimientos para mejorar la alimentación son inmensas. Como recientemente se ha apuntado, los alimentos que ingieren los humanos son capaces de modificar la carga genética, haciendo realidad la frase "somos lo que comemos". Por otro lado, también se abren nuevas posibilidades terapeúticas basadas en la modificación de la expresión de genes relacionados con la nutrición. La ciencia de la Nutrición en el siglo XXI estará condicionada por los avances en el campo de la genética molecular y la terapia génica. De cómo se utilice los nuevos avances dependerá en gran medida la calidad de vida de la especie humana.

Referencias:
- BERDANIER C D.: Nutrients and gene expression: Clinical aspects..  CRC, , 1996
- CLARKE SD.: The human genome and nutrition. En, Present Knowledge in Nutrition. (8ª ed),  B A Bowman, R M Rusell, ILSI, , 2001
- RAMOS F J. (M Bueno, A Sarría, JM Pérez-González): Nutrición y expresión génica. En, Nutrición en Pediatría. (2ª ed), , 2003
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